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ramipril 1. INDICAZIONI E USO Ipertensione capsule ramipril USP sono indicati per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, soprattutto ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi tra una vasta gamma di classi farmacologiche tra cui questo farmaco. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte di una gestione completa rischio cardiovascolare, tra cui, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Education Program & rsquo; s Joint National Committee on Prevention, Detection, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio di outcome cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o pressione diastolica cause aumento del rischio cardiovascolare, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti (ad esempio su angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica) approvati supplementari. Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. capsule ramipril, USP possono essere usati da soli o in combinazione con diuretici tiazidici. Infarto insufficienza cardiaca post-infarto capsule ramipril, USP sono indicati in pazienti stabili che hanno dimostrato segni clinici di insufficienza cardiaca congestizia nei primi giorni dopo aver subito un infarto miocardico acuto. La somministrazione di ramipril capsule, USP di questi pazienti hanno dimostrato di ridurre il rischio di morte (morte principalmente cardiovascolare) e per diminuire il rischio di ospedalizzazione e la progressione fallimento legate al fallimento grave / cuore resistente [vedi studi clinici (14.3)]. 2. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Ipertensione La dose iniziale raccomandata per i pazienti che non ricevono un diuretico è di 2,5 mg una volta al giorno. Regolare la dose in base alla risposta della pressione sanguigna. La consueta gamma di manutenzione dosaggio è di 2,5 mg a 20 mg al giorno somministrata in dose singola o in due dosi uguali. In alcuni pazienti trattati una volta al giorno, l'effetto antipertensivo può diminuire verso la fine dell'intervallo di dosaggio. In tali pazienti, prendere in considerazione un aumento del dosaggio o la somministrazione due volte al giorno. Se la pressione arteriosa non è controllata con ramipril da solo, un diuretico può essere aggiunto. Infarto insufficienza cardiaca post-infarto Per il trattamento di pazienti post-infartuati che hanno mostrato segni di insufficienza cardiaca congestizia, la dose iniziale raccomandata di ramipril capsule è di 2,5 mg due volte al giorno (5 mg al giorno). Un paziente che diventa ipotensivo a questa dose può essere commutato 1,25 mg due volte al giorno. Dopo una settimana alla dose iniziale, aumentare la dose (se tollerata) verso una dose di 5 mg due volte al giorno, con aumenti di dosaggio è di circa 3 settimane l'una dall'altra. Dopo la dose iniziale di ramipril capsule, osservare il paziente sotto controllo medico per almeno due ore e fino pressione sanguigna è stabilizzata da almeno un'altra ora. Se possibile, ridurre la dose di qualsiasi diuretica concomitante in quanto ciò potrebbe ridurre la probabilità di ipotensione. La comparsa di ipotensione dopo la dose iniziale di ramipril capsule non preclude la successiva titolazione della dose attenti con il farmaco, dopo una gestione efficace del ipotensione [vedi avvertenze e precauzioni (5.5). Interazioni con altri farmaci (7.1)]. Generale dosaggio Informazioni In generale, deglutire Ramipril capsule intere. La capsula Ramipril può anche essere aperto e il contenuto spruzzato su una piccola quantità (circa 4 once) di succo di mela o mescolato in 4 once. (120 ml) di acqua o succo di mela. Per essere sicuri che ramipril non va perduta quando si utilizza una tale miscela, consuma la miscela nella sua interezza. Le miscele descritte possono essere pre-preparati e conservati fino a 24 ore a temperatura ambiente o fino a 48 ore in frigorifero. La somministrazione concomitante di ramipril con integratori di potassio, sostituti del sale di potassio o diuretici risparmiatori di potassio può portare ad aumenti del potassio sierico [vedere avvertenze e precauzioni (5.8)]. aggiustamento del dosaggio Stabilire la funzione renale al basale in pazienti che iniziano Ramipril. regimi usuali della terapia con Ramipril possono essere rilevati in pazienti con clearance della creatinina stimata & gt; 40 mL / min. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza peggio, il 25% della solita dose di Ramipril si prevede di produrre livelli terapeutici pieni di ramiprilato [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6)]. Per i pazienti con ipertensione e insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato fino a quando la pressione arteriosa è controllata o ad una dose massima giornaliera di 5 mg. Infarto insufficienza cardiaca post-infarto Per i pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 1,25 mg due volte al giorno, e fino ad una dose massima di 2,5 mg due volte al giorno a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. Deplezione di volume o stenosi dell'arteria renale La pressione sanguigna diminuisce associato a qualsiasi dose di Ramipril dipenderà, in parte, dalla presenza o assenza di deplezione di volume (ad es passato e diuretici corrente) o la presenza o assenza di stenosi dell'arteria renale. Se tali circostanze sono sospettate di essere presenti, avviare il dosaggio a 1,25 mg una volta al giorno. Regolare il dosaggio in base alla risposta della pressione sanguigna. 3. Forme di dosaggio e punti di forza capsule ramipril, USP vengono forniti sotto forma di capsule di gelatina dura contenenti 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg e 10 mg di ramipril. 4. CONTROINDICAZIONI capsule ramipril sono controindicati nei pazienti con ipersensibilità a questo prodotto o di qualsiasi altro ACE-inibitore (ad esempio, un paziente che ha sperimentato angioedema durante la terapia con qualsiasi altro ACE inibitore). Non co-somministrazione capsule Ramipril con aliskiren: in pazienti con diabete 5. AVVERTENZE E PRECAUZIONI Anafilattoide e reazioni eventualmente collegate Presumibilmente perché i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, gli ACE-inibitori) influenzano il metabolismo degli eicosanoidi e polipeptidi, tra cui la bradichinina endogena, i pazienti trattati con questi farmaci (tra cui Ramipril) possono essere soggetti a una varietà di reazioni avverse, alcuni dei quali gravi. Testa e del collo angioedema I pazienti con una storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore. Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e laringe è stato riportato in pazienti trattati con ACE-inibitori. Angioedema associato ad edema della laringe può essere fatale. Se si verifica stridore laringeo o angioedema del viso, della lingua o della glottide, interrompere il trattamento con Ramipril e istituire terapia appropriata immediatamente. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide, o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree, somministrare una terapia adeguata (ad esempio soluzione epinefrina per via sottocutanea 1: 1000 [0,3 ml a 0,5 ml]) prontamente [vedere REAZIONI AVVERSE (6)]. Nel considerare l'uso di Ramipril, notare che in studi clinici controllati ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non-nera. In un ampio studio post-marketing degli Stati Uniti, angioedema (definito come rapporti d'Angiò, faccia, della laringe, della lingua, o edema della gola) è stata riportata nel 3/1523 (0.20%) pazienti di razza nera e 8/8680 (0,09%) non pazienti neri. Questi tassi non differivano statisticamente. I pazienti che assumono inibitori di mTOR concomitante (ad esempio temsirolimus) Terapia possono essere ad aumentato rischio di angioedema. [Vedi Interazioni con altri farmaci (7.7)] angioedema intestinale è stata riportata nei pazienti trattati con ACE-inibitori. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi, non vi era alcuna precedente storia di angioedema del viso e C-1 esterasi livelli erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato con procedure tra cui TAC addominale o ecografia, o un intervento chirurgico, e sintomi risolti dopo l'arresto del ACE-inibitore. Includi angioedema intestinale nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE-inibitori che presentano dolori addominali. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione Due pazienti sottoposti desensibilizzazione trattamento con veleno di imenotteri, mentre trattati con ACE inibitori sostenuti reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori sono stati trattenuti temporaneamente, ma sono ricomparse su riesposizione accidentale del paziente. Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione a membrana reazioni anafilattiche sono state segnalate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. reazioni anafilattiche sono state segnalate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'assorbimento di solfato di destrano. Insufficienza epatica e insufficienza epatica Raramente, gli ACE-inibitori, incluso il ramipril, sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e talvolta la morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. Interrompere Ramipril se il paziente sviluppa ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici. Come Ramipril è principalmente metabolizzato dalle esterasi epatiche alla sua frazione attiva, ramiprilato, i pazienti con insufficienza epatica possono sviluppare livelli plasmatici marcatamente elevati di Ramipril. Non ci sono studi di farmacocinetica formali sono stati condotti in pazienti ipertesi con funzionalità epatica compromessa. Insufficienza renale Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, cambiamenti della funzione renale possono essere anticipate in soggetti sensibili. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE-inibitori, incluso il ramipril, può essere associato con oliguria o azotemia progressiva e raramente con insufficienza renale acuta o di morte. Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, possono verificarsi aumenti della azotemia e creatinina sierica. L'esperienza con un altro ACE-inibitore suggerisce che questi aumenti sarebbero reversibili dopo interruzione del Ramipril e / o terapia diuretica. In questi pazienti, il monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti di azoto nel sangue urea e creatinina sierica, di solito lievi e transitori, soprattutto quando ramipril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con insufficienza renale preesistente. può essere richiesto una riduzione della dose di ramipril e / o la sospensione del diuretico. Neutropenia ed agranulocitosi In rari casi, il trattamento con ACE-inibitori può essere associato ad una riduzione lieve della conta dei globuli rossi e contenuto di emoglobina, globuli o conta piastrinica. In casi isolati, possono verificarsi agranulocitosi, pancitopenia e depressione del midollo osseo. Le reazioni ematologiche di ACE-inibitori è più probabile che si verifichi in pazienti con malattia collageno-vascolare (ad esempio, il lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e insufficienza renale. Prendere in considerazione il monitoraggio della conta dei globuli bianchi nei pazienti con malattia collageno-vascolare, soprattutto se la malattia è associata ad insufficienza renale. Ipotensione Ramipril può causare ipotensione sintomatica, dopo sia la dose iniziale o una dose più tardi, quando il dosaggio è stato aumentato. Come altri ACE-inibitori, il ramipril, è stato solo raramente associata ad ipotensione nei pazienti con ipertensione non complicata. ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi in pazienti che sono stati volume e / o sale-impoverito come risultato della terapia prolungata diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito. Corretto volume-e depleti prima di iniziare la terapia con Ramipril. Se si verifica un'eccessiva ipotensione, collocare il paziente in posizione supina e, se necessario, trattare con l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. trattamento Ramipril di solito può essere continuato dopo il restauro della pressione arteriosa e del volume. Infarto insufficienza cardiaca post-infarto Nei pazienti con insufficienza cardiaca post-infarto del miocardio che sono attualmente in trattamento con un diuretico, l'ipotensione sintomatica, occasionalmente può verificarsi dopo la dose iniziale di ramipril. Se la dose iniziale di 2,5 mg ramipril non può essere tollerata, utilizzare una dose iniziale di 1,25 mg Ramipril per evitare eccessiva ipotensione. Considerate riducendo la dose di diuretico concomitante per diminuire l'incidenza di ipotensione. Insufficienza cardiaca congestizia Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con o senza insufficienza renale associata, la terapia con ACE-inibitori possono causare ipotensione eccessiva, che può essere associata con oliguria o azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta e morte. In tali pazienti, avviare la terapia Ramipril sotto stretto controllo medico e seguire strettamente i pazienti per le prime 2 settimane di trattamento e ogni volta che la dose di Ramipril o diuretici è aumentato. Chirurgia e anestesia Nei pazienti sottoposti a chirurgia o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, ramipril può bloccare la formazione di angiotensina II che altrimenti si verificherebbe secondaria a rilascio di renina compensatoria. L'ipotensione che si verifica come conseguenza di questo meccanismo può essere corretta mediante espansione del volume. Tossicità fetale Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Ramipril il più presto possibile [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1)]. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina Doppio blocco del RAS con antagonisti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori, o aliskiren è associato ad un aumentato rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti trattati con la combinazione di due inibitori RAS non ottengono alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Strettamente monitorare la pressione arteriosa, la funzione renale ed elettroliti nei pazienti in Ramipril e altri agenti che influenzano la RAS. Lo studio ONTARGET ha arruolato 25.620 pazienti & gt; 55 anni con malattia aterosclerotica o diabete con danno d'organo, li randomizzati al telmisartan, Solo Ramipril, o la combinazione, e li seguì per una mediana di 56 mesi. I pazienti trattati con la combinazione di telmisartan e ramipril non ha ottenuto alcun beneficio nel endpoint composito di insufficienza cardiaca ospedalizzazione rispetto alla monoterapia, ma sperimentato un aumento dell'incidenza di disfunzione renale clinicamente importante (morte, raddoppio della creatinina sierica, o dialisi) rispetto ai gruppi che ricevono telmisartan da solo o Ramipril da solo. L'uso concomitante di telmisartan e ramipril non è raccomandato. Non co-amministrare aliskiren con Ramipril nei pazienti con diabete. Evitare l'uso concomitante di aliskiren con Ramipril nei pazienti con insufficienza renale (GFR & lt; 60 mL / min / 1,73 m 2). iperkaliemia Negli studi clinici con Ramipril, iperkaliemia (potassio sierico & gt; 5.7 mEq / l) si sono verificati in circa l'1% dei pazienti ipertesi trattati con Ramipril. Nella maggior parte dei casi, si trattava di valori isolati, che si sono risolti, nonostante la terapia continuata. Nessuno di questi pazienti è stato interrotto dalle prove a causa di iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l'uso concomitante di altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio. Monitorare potassio sierico in questi pazienti [vedere Interazioni con altri farmaci (7.2)]. Tosse Presumibilmente causato dalla inibizione della degradazione della bradichinina endogena, persistente tosse non produttiva è stata riportata con tutti gli inibitori ACE, sempre risolvere dopo l'interruzione della terapia. Considerare la possibilità di enzima che converte angiotensin indotta-tosse nella diagnosi differenziale della tosse. 6. REAZIONI AVVERSE Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, la velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Il ramipril è stato valutato per la sicurezza in più di 4000 pazienti con ipertensione; di questi, 1230 pazienti sono stati studiati in studi controllati Stati Uniti, e 1107 sono stati studiati in studi clinici controllati stranieri. Quasi 700 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno. L'incidenza complessiva degli eventi avversi riportati è stata simile nei pazienti trattati con placebo e Ramipril. Gli effetti collaterali clinici più frequenti (possibilmente o probabilmente correlate al farmaco in studio) riportati da pazienti trattati con Ramipril in studi controllati con placebo sono stati: cefalea (5,4%), vertigini (2,2%), e affaticamento o astenia (2,0%), ma solo l'ultima è stata più comune nei pazienti Ramipril rispetto ai pazienti trattati con placebo. In generale gli effetti collaterali sono stati lievi e transitori, e non vi era alcuna relazione con il dosaggio totale nel range di 1,25 mg a 20 mg. L'interruzione della terapia a causa di un effetto collaterale è stato richiesto in circa il 3% dei pazienti trattati con Ramipril statunitensi. I motivi più comuni per la sospensione erano: tosse (1,0%), vertigini (0,5%), e l'impotenza (0,4%). Di effetti collaterali osservati considerate possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio che si è verificato negli studi controllati con placebo degli Stati Uniti in più di 1% dei pazienti trattati con Ramipril, solo astenia (stanchezza) era più comune su Ramipril rispetto al placebo (2% [n = 13 / 651] vs 1% [n = 2/286], rispettivamente). In studi clinici controllati con placebo, c'era anche un eccesso di infezione delle vie respiratorie superiori e sindromi influenzali nel gruppo Ramipril, non attribuito a quel tempo di Ramipril. Dal momento che questi studi sono stati effettuati prima della relazione della tosse agli ACE-inibitori è stato riconosciuto, alcuni di questi eventi possono rappresentare la tosse Ramipril-indotta. In uno studio successivo di 1 anno, aumento della tosse è stata osservata in quasi il 12% dei pazienti Ramipril, con circa il 4% dei pazienti che necessitano di interruzione del trattamento. Infarto insufficienza cardiaca post-infarto Le reazioni avverse (ad eccezione di anomalie di laboratorio) considerate possibilmente / probabilmente correlate al farmaco in studio che si sono verificati in più di 1% dei pazienti e più frequentemente su Ramipril sono riportati di seguito. Le incidenze sono dallo studio AIRE. Il periodo di follow-up è stato tra i 6 ei 46 mesi per questo studio. Tabella 2. percentuale di pazienti con eventi avversi possibilmente / probabilmente correlati al farmaco in studio, controllato con placebo (AIRE) Mortalità di studio Altre reazioni avverse Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici controllati (in meno dell'1% dei pazienti ramipril), o gli eventi più rari visto nell'esperienza post-marketing, sono i seguenti (in alcuni, una relazione causale con droga è incerta): Cardiovascolare. ipotensione sintomatica (riportato nel 0,5% dei pazienti negli studi statunitensi) [vedere avvertenze e precauzioni (5.5)]. sincope e palpitazioni. Ematologico. Pancitopenia, anemia emolitica e trombocitopenia. Diminuzioni di emoglobina o ematocrito (un valore basso e una diminuzione di 5 g / dl, rispettivamente, o il 5%,) erano rari, si verificano nel 0,4% dei pazienti trattati con Ramipril da solo e nel 1,5% dei pazienti trattati con Ramipril e un diuretico. Renale. Insufficienza renale acuta. Alcuni pazienti ipertesi senza malattia renale preesistente hanno sviluppato apparente minore, di solito transitorio, aumenti della azotemia e creatinina sierica durante l'assunzione di Ramipril, in particolare quando Ramipril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)]. Edema angioneurotico. edema angioneurotico è stata riportata nel 0,3% dei pazienti negli studi clinici statunitensi di Ramipril [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Gastrointestinale. Insufficienza epatica, epatite, ittero, pancreatite, dolore addominale (a volte con modifiche enzimatiche che suggeriscono pancreatite), anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, gastroenterite, aumento della salivazione, e disturbi del gusto. Dermatologica. reazioni di ipersensibilità apparente (si manifesta con orticaria, prurito, eruzioni cutanee o, con o senza febbre), fotosensibilità, porpora, onicolisi, pemfigo, pemfigoide, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Neurologico e psichiatrico. L'ansia, amnesia, convulsioni, depressione, perdita, insonnia, nervosismo, nevralgia, neuropatia, parestesia, sonnolenza, tinnito, tremore, vertigini e disturbi della visione dell'udito. Varie. Come con altri ACE-inibitori, un complesso di sintomi stato segnalato che può includere un ANA positivo, un tasso di sedimentazione degli eritrociti elevata, artralgia / artrite, mialgia, febbre, vasculite, eosinofilia, fotosensibilità, rash e altre manifestazioni dermatologiche. Inoltre, come con altri ACE-inibitori è stata riportata polmonite eosinofila. Altro. Artralgia, artrite, dispnea, edema, epistassi, impotenza, aumento della sudorazione, malessere, mialgia, e aumento di peso. Post-Marketing Experience Oltre alle reazioni avverse riportate negli studi clinici, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia riportati durante la terapia con Ramipril quando somministrato a pazienti che assumono in concomitanza ipoglicemizzanti orali o insulina. La relazione causale è sconosciuto. Dati di laboratorio clinico Creatinina e Azoto ureico ematico: aumenti dei livelli di creatinina si è verificato nel 1,2% dei pazienti trattati con Ramipril da solo, e nel 1,5% dei pazienti trattati con Ramipril e un diuretico. Aumenti dei livelli di azoto ureico nel sangue si è verificato nel 0,5% dei pazienti trattati con Ramipril da solo e nel 3% dei pazienti trattati con ramipril con un diuretico. Nessuno di questi aumenti richiesto l'interruzione del trattamento. Incrementi di questi valori di laboratorio sono maggiori probabilità di verificarsi nei pazienti con insufficienza renale o quelli pretrattati con un diuretico e, in base all'esperienza con altri ACE-inibitori, ci si aspetterebbe di essere particolarmente probabile nei pazienti con stenosi dell'arteria renale [vedere Avvertenze e precauzioni ( 5.3)]. Come Ramipril riduce la secrezione di aldosterone, può verificarsi elevazione del potassio sierico. Utilizzare integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio con cautela e monitorare il paziente & rsquo; s potassio sierico di frequente [vedere avvertenze e precauzioni (5.8)]. Emoglobina ed ematocrito: Diminuisce dell'emoglobina o dell'ematocrito (un valore basso e una diminuzione di 5 g / dL o 5%, rispettivamente) erano rari, si verificano nel 0,4% dei pazienti trattati con Ramipril da solo e nel 1,5% dei pazienti trattati con ramipril più un diuretico . Nessun paziente ha interrotto americani trattamento a causa di diminuzioni di emoglobina o ematocrito. Altro (relazioni causali sconosciuta): variazioni clinicamente importanti nei test standard di laboratorio sono stati raramente associati con la somministrazione Ramipril. sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici, bilirubina sierica, acido urico, e di glucosio nel sangue, così come i casi di iponatriemia e incidenti sparsi di leucopenia, eosinofilia, e proteinuria. Negli studi degli Stati Uniti, meno dello 0,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento per anomalie di laboratorio; tutti questi sono stati casi di proteinuria o test di funzionalità epatica anormali. 7. Interazioni farmacologiche diuretici I pazienti in trattamento con diuretici, in particolare quelli in cui la terapia diuretica è stata istituita di recente, possono occasionalmente verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con Ramipril. La possibilità di effetti ipotensivi con Ramipril può essere minimizzato da una riduzione o dall'interruzione della diuretici o di aumentare l'assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con Ramipril. Se questo non è possibile, ridurre la dose iniziale [vedere Dosaggio e Administration (2)]. Agenti aumento di potassio sierico La somministrazione concomitante di ramipril con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio può causare iperkaliemia. Monitorare potassio sierico in tali pazienti. Altri agenti che influenzano RAS In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. [Vedi avvertenze e precauzioni (5.7)]. Non co-amministrare aliskiren con Ramipril nei pazienti con diabete [vedi Controindicazioni (4)]. Litio L'aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio sono stati riportati in pazienti trattati con ACE-inibitori durante la terapia con litio; Pertanto, si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se viene utilizzato anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio può essere aumentato. Oro Reazioni nitritoidi (sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono stati segnalati raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori incluso il ramipril. Agenti non-steroidei anti-infiammatori tra cui selettivi cicloossigenasi-2 inibitori (inibitori COX-2) Nei pazienti che sono anziani, volume-impoverito (compresi quelli in terapia diuretica), o con funzione renale compromessa, la somministrazione concomitante di FANS, tra cui selettivi della COX-2 inibitori, con ACE inibitori, incluso Ramipril, può determinare un deterioramento della funzione renale , compresa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare la funzionalità renale periodicamente nei pazienti sottoposti a terapia ramipril e FANS. L'effetto antipertensivo di ACE-inibitori, incluso il ramipril, può essere attenuato da FANS. mTOR inibitori I pazienti che assumono inibitori di mTOR concomitante (ad esempio temsirolimus) Terapia possono essere ad aumentato rischio di angioedema. [Vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. 8. UTILIZZO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Ramipril appena possibile. Questi risultati negativi sono di solito associati con l'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione ad un uso antipertensivi nel primo trimestre non hanno farmaci distinti che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Una gestione adeguata di ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre e per il feto. Nel caso insolito che non vi è adeguata alternativa alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un determinato paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Effettuare esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Ramipril meno che non sia preso in considerazione per la madre salvavita. test fetale può essere opportuno, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero a Ramipril per ipotensione, oliguria e iperkaliemia [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4)]. Le madri che allattano L'ingestione di una singola dose di 10 mg per via orale di ramipril ha portato in quantità rilevabili di ramipril e dei suoi metaboliti nel latte materno. Tuttavia, poiché le dosi multiple possono produrre basse concentrazioni di latte che non sono prevedibili da una singola dose, non utilizzare Ramipril nelle donne che allattano. uso pediatrico I neonati con una storia di esposizione in utero a Ramipril: Se oliguria o ipotensione si verifica, l'attenzione diretta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. trasfusioni Exchange o dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo funzione renale disordinato. Ramipril, che attraversa la placenta, può essere rimosso dalla circolazione neonatale con questi mezzi, ma l'esperienza limitata non ha dimostrato che tale eliminazione è centrale per il trattamento di questi bambini. La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. danni renali irreversibili è stata osservata in molto giovani ratti trattati con una singola dose di Ramipril. Usa Geriatric Del numero totale di pazienti che hanno ricevuto Ramipril nel brevetto studi clinici di ramipril, 11,0% erano & ge; 65 anni di età, mentre lo 0,2% erano & ge; 75 anni di età. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o di sicurezza tra questi pazienti ei pazienti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti anziani ospedalizzati indicato che punta Ramiprilato livelli e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) per ramiprilato sono più alti nei pazienti più anziani. Insufficienza renale Uno studio di farmacocinetica a dose singola è stato condotto in pazienti ipertesi con vari gradi di insufficienza renale che hanno ricevuto una singola dose di 10 mg di ramipril. I pazienti sono stati stratificati in quattro gruppi in base alle stime iniziali di clearance della creatinina: normale (& gt; 80 mL / min), insufficienza lieve (da 40 a 80 ml / min), insufficienza moderata (da 15 a 40 ml / min) e grave compromissione ( & lt; 15 mL / min). In media, l'AUC 0-24h per ramiprilato è stata di circa 1,7 volte superiori a 3.0 volte superiore, e 3,2 volte maggiore nei gruppi con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto al gruppo con funzione renale normale . Nel complesso, i risultati suggeriscono che la dose iniziale di ramipril deve essere regolata verso il basso nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave. 10. SOVRADOSAGGIO Singole dosi orali di ramipril in ratti e topi di 10 g / kg a 11 g / kg hanno dato luogo a mortalità significativa. Nei cani, dosi orali alto come 1 g / kg indotte solo lievi disturbi gastrointestinali. I pochi dati disponibili sul sovradosaggio umana sono disponibili. Le manifestazioni cliniche più probabili sarebbero sintomi attribuibili a ipotensione. determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di ramipril e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili, e tali determinazioni sono, in ogni caso, non stabilito ruolo nella gestione del sovradosaggio Ramipril. Non vi sono dati disponibili per suggerire manovre fisiologici (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbe accelerare l'eliminazione di ramipril e dei suoi metaboliti. Analogamente, non è noto che, all'occorrenza, di queste sostanze possono essere efficacemente rimossi dal corpo mediante emodialisi. L'angiotensina II potrebbe presumibilmente servire come specifico antagonista-antidoto nella cornice di sovradosaggio Ramipril, ma angiotensina II è essenzialmente al di fuori non disponibili strutture di ricerca sparsi. Poiché l'effetto ipotensivo di ramipril viene raggiunto attraverso vasodilatazione e ipovolemia efficace, è ragionevole trattare overdose Ramipril per infusione di soluzione salina normale. 11. DESCRIZIONE Ramipril è un 2-aza-biciclo [3.3.0] derivato dell'acido ottano-3-carbossilico. Si tratta di una sostanza bianca, cristallina solubile in solventi organici polari e soluzioni acquose tamponate. Ramipril si scioglie tra 105 & deg; C a 112 & deg; C. Il numero di registro CAS 87333-19-5 è. Ramipril & rsquo; s nome chimico è (2S, 3aS, 6AS) -1 [(S) - N - [(S) -1-carbossi-3-fenilpropil] alanil] octahydrocyclopenta [b] pirrolo-2-carbossilico, 1- etil estere. Gli eccipienti sono presenti amido pregelatinizzato (mais), gelatina, e biossido di titanio. La capsula shell 1,25 mg contiene ossido di ferro giallo, la capsula shell 2,5 mg contiene D & amp; C giallo # 10 e FD & amp; C rosso # 40, la capsula shell 5 mg contiene FD & amp; C blu # 1 e FD & amp; C rosso # 40, e la capsula shell 10 mg contiene FD & amp; C blu # 1. L'involucro della capsula è impresso con inchiostro marchio farmaceutico, che contiene gommalacca, ossido di ferro nero & amp; idrossido di potassio. La formula strutturale per Ramipril è: La sua formula empirica è C 23 H 32 N 2 O 5 e il suo peso molecolare è 416.5. Il ramiprilato, il metabolita diacido di ramipril, è un ACE inibitore non-sulfidrilici. Ramipril è convertito in ramiprilato per scissione epatica del gruppo estere. 12. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Ramipril e ramiprilato inibisce l'ACE in soggetti umani e animali. Enzima di conversione dell'angiotensina è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione di I angiotensina alla sostanza vasocostrittore, l'angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE si traduce in una diminuzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un piccolo aumento di potassio sierico. Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale trattati con sola per un massimo di 56 settimane Ramipril, circa il 4% dei pazienti durante il processo ha avuto un potassio anormalmente elevato nel siero e un aumento dal basale superiore a 0,75 mEq / L, e nessuno dei pazienti ha avuto un anormalmente basso di potassio e una diminuzione rispetto al basale superiore a 0,75 mEq / L. Nello stesso studio, circa il 2% dei pazienti trattati con Ramipril e idroclorotiazide per un massimo di 56 settimane ha avuto valori anormalmente elevati di potassio e un aumento dal basale di 0,75 mEq / L o superiore; e circa il 2% ha avuto valori anormalmente bassi e diminuisce rispetto al basale di 0,75 mEq / L o maggiore [vedi avvertenze e precauzioni (5.8)]. La rimozione di angiotensina II feedback negativo sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. L'effetto del ramipril sulla ipertensione sembra risultare almeno in parte dall'inibizione sia di tessuto e circolanti attività ACE, riducendo angiotensina II formazione nel tessuto e nel plasma. Enzima di conversione dell'angiotensina è identico alla chinasi, un enzima che degrada la bradichinina. Sia aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasopressore, svolgono un ruolo negli effetti terapeutici del Ramipril ancora da chiarire. Mentre il meccanismo attraverso il quale Ramipril riduce la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, Ramipril ha un effetto efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. Anche se Ramipril era antipertensiva in tutte le gare studiati, i pazienti ipertesi Nero (di solito una popolazione di ipertesi a bassa renina) ha avuto un abbassamento della pressione sanguigna risposta alla monoterapia, anche se una risposta media più piccolo, rispetto ai pazienti non-nera. farmacodinamica dosi singole di ramipril 2,5 mg a 20 mg producono circa il 60% al 80% di inibizione dell'attività dell'ACE 4 ore dopo la somministrazione di circa il 40% al 60% di inibizione dopo 24 ore. Dosi orali multiple di ramipril di 2,0 mg o più cause di attività ACE plasma a scendere di oltre il 90% di 4 ore dopo la somministrazione, con oltre l'80% di inibizione dell'attività dell'ACE rimanente 24 ore dopo la somministrazione. L'effetto più prolungato anche di piccole dosi multiple riflette presumibilmente la saturazione degli ACE-siti di legame di ramiprilato ed il rilascio relativamente lento da questi siti. farmacocinetica Dopo somministrazione orale di ramipril, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di ramipril vengono raggiunte entro 1 ora. Il grado di assorbimento è almeno del 50% al 60%, e non è significativamente influenzata dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale, anche se il tasso di assorbimento si riduce. In uno studio in cui i soggetti hanno ricevuto capsule ramipril o il contenuto delle capsule identici disciolti in acqua, sciolto in succo di mela, o sospeso in salsa di mele, i livelli sierici di ramiprilato erano essenzialmente estranei a l'uso o il non uso del liquido o cibo concomitante. Scissione del gruppo estere (principalmente nel fegato) converte Ramipril nel suo metabolita diacido attivo, ramiprilato. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato vengono raggiunti da 2 a 4 ore dopo l'assunzione del farmaco. La proteina del siero di legame di ramipril è di circa il 73% e quello del ramiprilato circa il 56%; in vitro, queste percentuali sono indipendente dalla concentrazione nel range di 0,01 e micro; g / ml a 10 & micro; g / mL. Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, che ha circa 6 volte l'ACE attività inibitoria di ramipril, e per l'estere dichetopiperazina, l'acido dichetopiperazina, ei glucuronidi di ramipril e ramiprilato, che sono tutti inattivi. Le concentrazioni plasmatiche di ramipril e ramiprilato aumentano con l'aumento della dose, ma non sono strettamente proporzionale alla dose. L'AUC di 24 ore per ramiprilato, tuttavia, è dose-proporzionale nel corso dei 2,5 mg al range di dosaggio di 20 mg. Le biodisponibilità assoluta di ramipril e ramiprilato erano il 28% e il 44%, rispettivamente, quando 5 mg di ramipril per via orale è stato confrontato con la stessa dose di ramipril somministrato per via endovenosa. Dopo la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di ramiprilato sono raggiunte dalla quarta dose. 13. TOSSICOLOGIA non clinici Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità 14. STUDI CLINICI Ipertensione L'effetto antipertensivo di una singola dose persisteva per 24 ore. 16. COME FORNITO / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO Conservare a 20 & deg; C a 25 & deg; C (68 & deg; F a 77 & deg; F); 17. Informazioni per il paziente COUNSELING Discutere le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. Intas Pharmaceuticals Limited,
